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       血液肿瘤是一类具有高度异质性的增殖性疾病，主要包括各类白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，目前国际上采用 micm 诊断模式和 who 最新诊断标准，即综合形态学观察(morphology)、免疫分型(immunophenotyping)、细胞遗传学分析(cytogenetics)以及 分子检测(molecular testing)的结果对患者进行诊断、分型及临床分期。

      本次特邀血液病理专家王夏教授为我们详细介绍了血液肿瘤的相关内容，欢迎大家一起探讨学习！

      问题1：能不能为我们介绍一下血液肿瘤？                

      王夏：血液肿瘤是起源于造血系统和淋巴组织恶性肿瘤的总和，大致可分为白血病和淋巴瘤及相关肿瘤。白血病可分为急性或慢性，髓系或淋系。按淋巴细胞系别，白血病又可分为b细胞，t细胞和nk细胞白血病。同样，淋巴瘤也可分为b细胞，t细胞和nk细胞淋巴瘤，它们有时统称为非霍奇金淋巴瘤。当然，就有霍奇金淋巴瘤，它是以英国thomas hodgkin 医师的名字来命名的，因为他在1832年首先描述报道了该病。
      可以看出，血液肿瘤不仅种类繁多，而且历史悠久。目前最新who造血和淋巴组织肿瘤(2017版)分类系统中共记载了约70种髓系肿瘤和100种淋系肿瘤。该分类系统从定义，诊断标准，临床特征，组织和细胞形态，免疫表型，遗传特征，预后多个方面对每一种血液肿瘤做了详细描述，成为诊断血液肿瘤无可非议的金标准。有了精准诊断，才会有精准治疗。

      目前，在血液肿瘤治疗方面也是日新月异，成效卓著。相同类型的肿瘤由于个体遗传特征不同可以用不同靶向药物治疗。相反，不同类型的肿瘤由于有相同基因突变可以用相同的靶向药物治疗。类似于中医的"同病异治，异病同治"。这就是精准医学。靶向治疗加上免疫疗法，成为当代肿瘤治疗的两大引擎。极大地提高了肿瘤包括血液肿瘤的治愈率。比如慢性粒细胞白血病(慢粒或cml)，在伊马替尼（“我是药神”中的“格列卫”）发明之前，该病5年生存率不到30%。2001年美国科学家布莱恩-德鲁克 (brain j. druker) 团队根据bcr-abl1融合蛋白的立体结构用计算机模拟方法设计出了酪氨酸激酶的小分子抑制剂(tkl)并合成了伊马替尼，开辟了靶向药物的新纪元。目前，根据bcr-abl1基因突变状态选择不同的tki，使慢粒的10年生存率达到80%以上。免疫疗法包括免疫检查点(pd-1和pd-l1)阻断剂和car-t治法。现学术界中已经有很多相关的讨论，这里不再赘述。


      问题2：您是资深血液病理诊断专家，能不能介绍下血液肿瘤如何进行诊断？
      王夏：我称不上是资深的血液病理诊断专家，但我是经过正规训练的有一定诊断经验的血液病理专科医生。
      血液肿瘤的诊断一般是按照who最新诊断标准，从临床特征，形态，免疫表型，遗传特征几个方面综合判断，即大家公认的micm模式，得出最后诊断。我认为病人的临床信息包括性别，年龄，临床表现如病程，症状，体征等，实验室检查结果尤其是血常规，影像学检查以及和临床医生的沟通对病理诊断十分重要，因此我在micm前面加了一个c，临床(clinical)，形成c-micm模式。根据这个模式，我们首先要知道临床医生为什么要送这个活检样本？病人的主要问题是什么？其次要看一下同一时点病人的cbc及其它临床资料。有了一个大的方向，再去读片和看相关检查结果如流式免疫表型等进行综合分析，提出诊断意见。如需要进一步检查，可与临床医生沟通或将检查项目及理由写入诊断报告。

      一份好的诊断报告，是当临床医生读了以后明白是什么和做什么，否则便是不合格的报告。

      问题3：各个诊断方法具有什么意义，在血液肿瘤诊断中扮演着什么角色？
      王夏：正如上面提到的，按照最新who诊断标准，通过c-mlcm模式综合判断，可能是目前诊断血液肿瘤的最佳方式。以最常见的骨髓样本为例，按c-mlcm模式，m (morphology)即形态，包括血涂片，骨髓液涂片和骨髓活检切片，三者缺一不可。骨髓是人的造血器官。要判断骨髓造血功能和状态，首先看血细胞(产品)的质和量。从红细胞，白细胞和血小板的形态，颗粒，成熟程度等推断骨髓三系（即红系，髓系和巨核系）造血状态。然后观察骨髓涂片看是否和血片结果相符合。通过对红系，髓系和巨核系的定性和定量分析，对造血功能(活跃程度)，各系发育状态(左移，完整，幼稚细胞百分比，发育异常情况等)，粒红比例，其他细胞如淋巴细胞，浆细胞及其他异常细胞等诸一进行仔细观察。血片和骨髓涂片是观察细胞细微结构的最佳材料。这里需要强调的一点是取材和制片的质量，直接影响诊断。细胞形态学是目前诊断白血病和骨髓增生异常疾病等的重要手段。如果抽不到骨髓小粒和足够的骨髓细胞，我们就看不到病变。国内同仁常常把骨髓涂片称之为形态。其实骨髓形态也包括病理活检的切片检查。常规h&e染色的切片可以显示骨髓组织结构，如造血细胞占比(cellularity)，三系发育状态，骨髓构造和细胞分布(红系造血岛，髓系发育区带，巨核细胞有无聚集等)，纤维化，异常细胞甚至微生物如真菌等都可以观察到。目前骨髓h&e组织形态学是诊断骨髓增殖性肿瘤的重要手段。如有必要，还可以做特殊染色或免疫组化甚至核酸探针杂交，可提供大量的信息。如网状纤维银染色是who判断骨髓纤维化程度的标准方法。免疫组化是对流式细胞免疫分型的有力补充，还同时可提供细胞定位信息，从结构和功能两个方面对骨髓病理生理进行全面解析病理活检的切片检查是不可缺少的。

      尽管形态学是病理诊断的起点和基础，在现代病理学尤其是血液病理学中，形态学已不再认为是病理诊断的金标准。比如，没有流式或免疫组化免疫分型的信息，我们就无法准确区分b细胞和t细胞肿瘤。我们华银健康血液病理中心流式细胞室在短期内建立了16个10色panels 包括4个微小残留panels 并进行了系统而全面的验证，为我们诊断白血病和淋巴瘤打下了坚实基础。再比如，如果没有染色体核型和分子遗传的信息，我们对慢性粒细胞白血病（慢粒）就无法确诊，因为慢粒是以费城染色体（ph）中bcr-abl1融合基因定义的疾病。还比如如果没有按国际标准建立的rt-pcr方法对慢粒靶向治疗过程的实时监测，也就没有当今10年生存率80%的成效。至此，分子基因检测又很重要。

      基因检测包括单基因，多基因或全基因组检测。检测方法有常规pcr，荧光pcr和数字pcr；一代(sanger)测序，二代测序(ngs)和三代测序等。目前荧光pcr和ngs是临床分子病理方法学的主流。二代测序技术能在短期内对大量基因(dna或rna)片段同时测定，经过生物信息学方法对无数片段进行定位拟合，最终得出dna或rna序列。其准确性，灵敏度，检测量，信息量，成本远胜目前所有方法，为精准医学实践提供了技术保证。

      再回过头来，那么究竟什么是血液病理诊断的金标准？回答是肯定的：综合诊断。只有按照c-micm的模式对病人临床，形态，免疫，遗传各方面信息进行综合分析，按who诊断标准，才能得到准确诊断。

      问题4：“精准治疗，诊断先行”在血液肿瘤精确诊断方面您有什么经验分享给大家？            
      王夏：上面已经提到，按c-micm模式的综合诊断是现代血液病理诊断的金标准。那么如何实施c-micm的模式呢？
      首先要建立相关实验室或平台。华银健康血液病理诊断中心几年来先后建立了细胞形态室，流式细胞室，细胞遗传室，分子病理室。以远程诊断为特点的病理形态室也正在建立。有了这几个实体平台加上信息系统(lls)的支撑，我们就可以做综合诊断了。即对一个病人样本做全面检测，综合分析，进行精准诊断，产生一个综合报告。我们不仅提供最后诊断，并且提供靶标信息，预后信息，治疗后的监测等。这种一条龙一站式的服务将大大提高诊断的准确率，简化流程，节约时间，提高效率，降低成本，最终使广大患者获益。这种模式在欧美及一些亚洲国家实施多年，行之有效。
      由于历史原因，这种模式在国内尚未普及。我们想在华银健康做一个模板向大家展示一下它的优势。目前初见成效，感谢我们临床同事的认可和广大患者的信任。我们将继续努力，为临床同仁和广大患者提供高品质低成本的服务。

      问题5：血液肿瘤在诊断方面有哪些新技术/方法，在新技术应用方面您有什么建议？
      王夏：目前ngs检测代表了临床分子诊断的最新技术。它不仅在血液病诊断和治疗，也在实体瘤(一般称之为癌症)的诊断和治疗方面发挥着重要作用。

      大家熟知的egfr突变的靶向治疗在肺癌治疗中的突破性进展就是例证。在血液肿瘤诊断和治疗中分子标记的例子也很多。比如jak2 ⅴ617f或外显子12突变已经成为非费城染色体髓系增殖性肿瘤的主要诊断指标之一。再比如npm1基因突变，cebp等位基因突变和runx1基因突变是急性髓细胞白血病新亚型的分子分类指标。flt3-ltd 突变和tp53 突变是急髓和（或）其他髓系肿瘤及淋巴瘤预后较差的重要标记。

      目前针对这些突变分子的靶向药物正在研发中，希望有所突破。由于ngs技术不断进步和成熟，检测成本也大幅度下降。我在美国工作时，许多临床医生在怀疑或诊断血液肿瘤后往往加做一个ngs panel，为后续的诊断，分型，预后，靶向治疗提供依据。当然，在应用新技术的同时，也不能忘记c-micm模式。因为它是准确诊断的基础。比如，染色体核型分析既可以对全基因组进行宏观评估，也可检测出常见血液肿瘤中染色体易位，而且价格低廉，目前ngs还很难取代，是必选的一个项目。

      由于血液病是前沿学科，新进展，新方法，新药物层出不穷，使人目不暇接。那么做为临床医生怎么去选择诊断项目呢？首先要明确检测目的。是诊断还是治疗或两者都需要。如果是为了诊断，必须明确常规诊断项目，每个项目的检查方法，每个方法的用途和局限性。如果不太熟悉这些方法学，也可直接选择套餐，经济实惠。比如临床上怀疑是一个急性髓系白血病，我会推荐选择外周血/骨髓细胞形态，流式28cd免疫分型，56融合基因筛查和细胞核型分析。如果考虑预后和靶向治疗的可能性，加做一个髓系ngs组合。这样基本满足临床诊断与治疗的需求。

      问题6：国内与国外在血液肿瘤诊断方面存在哪些差异，您有什么看法或建议？
      王夏：受华银健康之邀有机会在国内工作，建立一个综合性血液病理诊断中心是我的荣幸，也是我的宿愿。我在国内读了医学院和硕士，在美国读了博士又经过了病理住院医生培训和专科医生训练，熟悉两国医学教育体系和科研体系。由于两国体系不同，差别还真不小。比如血液病理(hematopathology)在美国是一个很成熟的亚专科。在很多大学医院病理系设有血液病理组（division），也有专门的培训基地和资质考试。有资质的血液病理学家(hematopathologist)一般都具有收集并解读mlcm各项资料的能力，可以对血液肿瘤做出最后诊断。为血液科医生治疗病人提供病理诊断依据。国内尚没有成熟的血液病理亚专科。micm的资料由不同科室的不同医师收集解读。最后诊断往往由血液科的临床医生做出。这种诊断模式的优点是和临床紧密结合。临床医生在治疗过程中对疾病有进一步了解。其缺点是缺乏血液病理医生的专业意见，往往达不到准确诊断和深入认知的程度。比如micm中的形态学，包括血液和骨髓细胞学和病理活检组织学，临床医生往往比较陌生。还有第二个m，分子病理，需要分子生物学的基础。尤其是在精准医学深入发展的今天，需要具有专业知识的人去解读分子诊断结果。我的看法，目前的解决方法可能包括：1、在国内逐步建立血液病理医生培训基地，通过rotations 的方式学习mlcm的诸项技能；2、通过多学科协作诊疗（mdt）的方式，包括血液科，检验科，病理科及放射科相关医生互相交流，互相学习，共同提高。